Разрушительные последствия войны усугубились засухой. В январе 1921 г. газеты сообщали о гибели в Мелитопольском уезде 17 тыс. лошадей, 3500 голов крупного рогатого скота, 3000 овец, 1000 свиней. Хлеба не хватало, в ход шли его заменители — сорняки, картофельные очистки и т. п. В итоге Мелитопольщину поразил невиданный тут ранее массовый голод. По официальной сводке, на 1 июля 1922 г. в Мелитопольском уезде было 462 414 голодающих — свыше 80 % всего населения. Только за одну неделю февраля 1922 г. в уезде было зарегистрировано 36 случаев цинги.
Некоторым немецким семьям удалось эмигрировать на Запад. Местные власти делали, что могли: налаживали нормированное распределение продуктов, организовывали питание детей, помогали семьям инвалидов и красноармейцев. С осени 1921 по весну 1923 гг. крестьяне Кизиярской, Терпеньевской и Вознесенской волостей получили свыше двух тонн зерна в качестве семенной ссуды. (А в последующие годы они имели существенную налоговую «скидку на голодаемость»). Продовольственная и медицинская помощь поступала и из-за рубежа — из США, Чехословакии. Тем не менее, избежать голодных смертей не удавалось.
Продолжилось перекраивание административной карты. В 1923 г. территория Мелитопольщины оказалась разделенной между Больше-Токмакским, Вознесенским и Кизиярским районами Мелитопольского округа. В 1924 г. часть районов с преобладающим немецким населением выделили в Молочанский район и создали Терпеньевский район.
Всеобщий развал поневоле толкал беднейших крестьян к объединению усилий для выживания. Тем более, что власти оказывали таким объединениям посильную поддержку — семенами, денежными кредитами, инвентарем. Первенцем в 1921 г. стала коммуна «Заря-1» на 330 га немецкой колонии Арбайтсталь (ныне с. Золотая Долина). 14 семей свели на один двор шесть лошадей, шесть коров, десяток свиней, несколько десятков кур, инвентарь. Урожай решили «убирать сообща и делить по едокам». делить по едокам«. В уставе записали «исполнять всю работу честно и добросовестно». Помимо коммун, на Мелитопольщине появились «товарищества по совместной обработке земли» (ТСОЗы), «трудовые сельхозартели». Работали и кустарно-промышленные кооперативы. Наиболее значительным промышленным предприятием района был (в 1926/27 гг.) «Госзавод профшколы «Відродження» в Астраханке. В нем работали машинный, слесарный, столярный, кузнечный, пивоваренный и учебные цеха. Крупных мельниц было три — две кооперативные (в Терпенье и Астраханке) и одна частная (в Прилуковке).
Помощь селу были призваны оказать и мелитопольские заводы. В начале 1920-х гг. на них был налажен выпуск сельхозмашин. Но уже тогда возникала проблема, которая и сегодня исключительно актуальна, — паритет цен. Так, на складах 1-го госзавода им. Воровского скапливались жатки, веялки, молотилки, крайне нужные на селе. Однако союзный «центр» диктовал на них такие цены, что продукция не находила сбыта.
Культурное строительство в эти годы во многом обязано обществу «Просвіта». Ее ячейки работали в десятках сел. Клубы («сільбуди») проводили праздники украинской культуры, читались лекции, ставились спектакли. Вовсю работали школы и курсы по ликвидации неграмотности. В села приезжали передвижные библиотеки, киноустановки, открывались избы-читальни и т.п. Одновременно в библиотеках, меннонитских школах изымались книги «недопустимого содержания». Росли ряды сельских комсомольцев, возникали первые пионерские отряды.
Развивалась и сеть медицинских учреждений. Так, в Терпенье открылась больница, противотуберкулезный диспансер, и (в 1934 г.) — первая в районе детская консультация. Серьезной проблемой оказалась малярия. По заболеваемости ею Мелитопольщина занимала 1 -е место в Украине. В 1923 г. от малярии у нас страдало 22 145 чел., в 1924 г. — 33 564 чел. В Новопилиповке болела половина населения, не хватало людей в горячую пору сельхозработ. Наиболее массовое болезнь была в долине Молочной. Здесь (в Семеновке, Троицком, Богдановке и др.) были созданы противомалярийные пункты. Обследовались районы, намечали меры по мелиорации в очагах выплода малярийного комара, доставлялись лекарства. В Константиновке в водоемы было выпущено 300 тропических рыбок гамбузий, активно поедающих комаров. Потомство этих рыбок было заселено в 16 водоемов района и рассылалось по всей Украине.
В 1930 г. округа были ликвидированы. С 15 сентября центр Кизиярского района переносился в Мелитополь и район переименовывался в Мелитопольский. 20 мая 1933 г. к нему присоединялся Терпеньевский район.
В конце 1920-х гг. государство взяло курс на коллективизацию сельского хозяйства. Зажиточные, преуспевающие хозяйства (а таких на Мелитопольщине было больше половины) попали под мощный пресс властей. Непосильные налоги, отказ в получении ссуд, жесткая контрактная система закупки урожая — все это вело к разорению многих преуспевающих хозяйств. При вхождении в ТСОЗы, вопреки их уставу, заставляли обобществлять скот.
Крестьяне обратились к своей традиционной тактике — отказу от сдачи хлеба государству. Оно прибегло к силе — суды и прокуратуры спешно рассматривали сотни дел «кулацких элементов и их охвостья». «Верхи» всячески подстегивали запись в колхозы. Партийные пропагандисты расписывали выгоды «колхозного строя». В колхозы и заманивали грядущими выгодами, и принуждали прямыми угрозами. Весной 1930 г. в селах района побывал нарком рабоче-крестьянской инспекции Г. К. Орджоникидзе.
Наиболее трагичные страницы того периода — кампания по раскулачиванию. Ярлык кулака мог быть навешен на любого зажиточного хозяина, после чего он с семьей подлежал выселению на Север или в Сибирь. Все имущество конфисковывалось, а порой и просто расхищалось.
Органы ГПУ жестко пресекали попытки «контрпропаганды». Так в начале 1930-х гг. были арестованы и высланы «в места спецпоселения Северного края» десятки людей, в основном из числа крестьян-единоличников. Обвинение было стандартным: за «проведение антисоветской агитации, направленной на срыв мероприятий на селе, против коллективизации».
Кампания давала результаты. Число колхозов стремительно росно. Так, в апреле 1930 г. в Терпеньевском районе они уже объединили свыше 80 % земли. В 1930 г. Мелитопольщина первой в стране выполнила план весеннего сева. В поздравительной телеграмме наркома земледелия сообщалось, что округ будет премирован первыми ста факторами Сталинградского завода и 1 млн. руб. дополнительного кредита. 1 октября 1931 г. партийные органы рапортовали о полной коллективизации в Мелитопольском округе.
За стремительную и сплошную коллективизацию была заплачена дорогая цена. Оказались разоренными зажиточные хозяйства — основные производители хлеба. Сами хлеборобы были отлучены от производства — высланы или отправлены в заключение. Несмотря на это, государство не делало никаких скидок и требовало хлеба любой ценой. В счет хлебозаготовок изымалось зерно, оставленное на семена, на пропитание людей и скота. Для полного изъятия зерна повторно обмолачивалась солома и перевеивалась полова. Спецуполномоченные, коммунисты и комсомольцы, искали хлеб в тайниках, по домам отбирали зерно из ведер и банок. Трагические результаты не заставили себя ждать. В 1932-33 гг. разразился такой голод, какого в нашем крае не знали никогда, ни до того, ни после. Нельзя сказать, что погодно-климатические условия года выдались неблагоприятными. Средняя урожайность по всем колосовым была в 1932 г. невысокой, но обычной (6,1 ц/га), а в 1933 г. — самой высокой за последние десять лет — 8,9 ц/га. Однако изъятие «под метлу» зерна в счет госпоставок оставило крестьян один на один бедой. Люди ели падаль, зеленую траву, фруктовые косточки, обувь. Умирали целыми семьями, трупы лежали на улицах и во дворах, и хоронили помногу, в огромных ямах. В Константиновке и других местах бывали случаи людоедства. По официальным данным, в этом селе за четыре месяца (октябрь 1932-январь 1933 гг.) умерло от голода 93 человека. В Мелитополе детдома приняли более сотни детей, привезенных родителями из окрестных сел и брошенных в городе на произвол судьбы. Общие людские и материальные потери этих неизвестны. По-видимому, речь может идти о тысячах умерших от голода мелитопольцев.
К тем, кто пробовал спастись, припрятав запас хотя бы на семена, принимались самые жесткие меры. Были расстреляны председатель правления артели «Прукопник» (Чехоград) Ф. И. Ваврин, а также завхоз артели и кладовщик. Они попытались укрыть от хлебосдачи пшеничные отходы, чтобы весной, на севе, было чем кормить колхозных лошадей. Весной начали выдавать продовольственную ссуду для проведения полевых работ: 600 г печеного хлеба трактористам, 350 г муки — на прополке. Смертность и отекание людей от истощения, падеж скота продолжали расти. Тем не менее: 1 августа 1933 г. из Мелитополя в Москву отправился «комсомольский хлебный эшелон» — 55 вагонов зерна. Медленно, как после тяжелой болезни, хозяйство района постепенно выходило из тяжелого кризиса.
В районе к концу 1930-х гг. было 54 колхоза и государственные предприятия: 7 совхозов, 3 машинно-тракторные станции (Мелитопольская, Терпеньевская, Чехоградская), опытное хозяйство Мелитопольской зональной плодово-ягодной опытной станции, учхоз Института механизации сельского хозяйства, хозяйство НКВД и др. Площадь земель района превышала 150 тыс. га (в том числе почти 144 тыс. га удобных, из них св. 110 тыс. га — пашня).
Район по-прежнему оставался хлебной житницей, хотя существенно возрастали и площади технических культур — подсолнечника; сеяли также клещевину, арахис, рапс. С 1931 г. на Мелитопольщине начинают выращивать хлопок; в 1938 г. под ним было 6000 га. Площадь садов выросла за период 1930-1938 гг. почти вдвое, до 5831 га. Главной культурой в колхозных садах была черешня, на втором месте — абрикос. По сравнению с дореволюционными годами заметно выросла продуктивность сельского хозяйства. Так, в Семеновке в конце 1930-х гг. урожайность зерновых в среднем составила 15,6 ц, подсолнечника 20-23 ц, кукурузы — 40-44 ц, картофеля — до 150 ц, капусты — 350 ц/га. После колоссальных потерь постепенно восстанавливалось поголовье сельхозживотных. В 1937 г. в районе насчитывалось 21 653 головы крупного рогатого скота, 23 420 свиней, 11 800 овец и коз, 6 702 лошади. Активно велась племенная работа.
Существенно вырос за годы пятилеток машинный парк. В 1936 г. в районе было 443 трактора, 183 комбайна, 137 автомашин (и это при том, что еще за два года до того автомашин в колхозах не было вовсе). Полевые работы обеспечивали 984 плуга, 559 буккеров, 575 культиваторов, 846 жаток, 112 сноповязалок, 62 косилки. Конного инвентаря было намного больше, чем тракторного Села радио- и электрофицировались.
Труд многих сельчан не раз был отмечен правительственными наградами, десятки мелитопольцев участвовали во Всесоюзной сельскохозяйственной выставке.
Промышленные предприятия района были невелики и немногочисленны. Они перерабатывали сельхозпродукцию, ремонтировали технику. В Вознесенке работала артель «Шубник», в Терпенье — артель «Известь». В год она давала свыше 3000 т извести, при чем ее себестоимость была самой высокой в регионе. Здесь же из местных глин гончары изготавливали керамику. (Кстати, изучалась возможность добычи в районе Новониколаевки золота из местных песков, однако содержание драгоценного металла оказалось слишком мало).
В районе на начало 1938 г. работали 54 агронома, 19 зоотехников, 30 ветеринаров, 4 землеустроителя и гидромелиоратора. Примерно половина специалистов имела высшее образование. Появились первые женские тракторные бригады.
В 1930-е годы в Мелитопольщине, как и в целом по стране, продолжались массовые политические репрессии. В районе они были направлены против тех, кто выражал несогласие с политикой властей или представлял для них потенциальную опасность. Карательные органы фабриковали десятки уголовных дел. Наиболее обычными были обвинения в «контрреволюционной деятельности», «антисоветской агитации» и т. п., изредка — участие в «контрреволюционных организациях». Такие «заговоры» были «разоблачены» на Чехоградской МТС и Федоровском ссыпном пункте «Заготзерна». В конце 1937 г. под маховик репрессий попала группа из 10 руководителей района, включая секретаря райпарткома В. Н. Митрофанова.
В «зоне особого внимания» оказались местные немцы. Большинство из них приняло советскую власть и трудилось наравне с остальными гражданами страны. Однако среди части немцев усиливалось стремление к эмиграции, распространялась получаемая из Германии и Швейцарии денежная помощь (официально именуемая «фашистской»), проповедники напоминали молодежи о невозможности для меннонитов служить в армии и т. п. После прихода в Германии к власти фашистов, «советские немцы» стали удобной мишенью для обвинений во вредительстве, шпионаже, заговорах. Так «разоблачили» «заговор» немцев на Чехоградской МТС. По ложным обвинениям были расстреляны или отправлены в лагеря десятки групп мелитопольских немцев, сотни человек. Репрессии коснулись также многих чехов.
С 1930 по 1939 гг. Мелитопольщина входила в Днепропетровскую область. 10 января 1939 г. была образована Запорожская область. С тех пор Мелитопольский район — в ее составе.